胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GISTs）是起源于Cajal细胞或向其分化的原始间叶细胞的恶性肿瘤，是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。它具有多种恶性潜能，其生物学行为可以从惰性到高度恶性。GISTs的发病原因与c-KIT或血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因突变有关。
GISTs的生物学行为及对靶向药物治疗的敏感度与其基因突变的区域和类型直接相关。伊马替尼是晚期GISTs患者的标准一线治疗方案，野生型、c-KIT 9号外显子和PDGFRA 18号外显子突变的GISTs患者比c-KIT11号外显子突变患者的伊马替尼耐药性更显著。
《中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤诊疗指南2020》及《美国国家综合癌症网络胃肠间质瘤诊疗实践指南》均强烈推荐应根据基因检测结果指导GISTs患者的靶向药物治疗。但对于已发生转移或因肿瘤体积过大而丧失手术切除机会的晚期患者，靶向药物治疗前可能因难以获得穿刺结果而无法明确GISTs患者的基因分型指导治疗。Zhang等研究显示，活检及细针穿刺抽吸术诊断GISTs的准确度分别为84%和76%，部分存在因活检深度不够及活检位置欠精确而无法明确诊断的问题，此时无创影像学检查尤为重要。因此，本文就目前与GISTs基因型及治疗疗效相关的影像学研究进行综述，以提高临床对GISTs基因型的认识，为其诊断、治疗及预后评估提供新思路。
1. GISTs基因型及其对治疗和预后的影响
随着个体化治疗和精准医学的不断发展，基因组研究为肿瘤的靶向治疗及预后评估提供了巨大的指导。目前，GISTs基因突变类型主要分为c-KIT基因突变、PDGFRA基因突变和无c-KIT或PDGFRA基因突变但与遗传综合征有关的野生型。
1.1 c-KIT基因
约80%的GISTs患者存在c-KIT基因突变。突变常发生于几个区域，其中以外显子11最常见。不同c-KIT基因突变类型患者的临床特征、治疗效果及预后存在差异，石磊等研究表明，c-KIT外显子9突变患者的GISTs主要发生于小肠，患者肿瘤体积较大，侵袭性强，改良美国国立卫生研究院危险分级为中/高危者占比高，且对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）伊马替尼的疗效较外显子11突变患者差，需要使用双倍剂量的伊马替尼。
1.2 PDGFRA基因
与c-KIT基因突变相比，PDGFRA基因的突变率较低，约占GISTs的5%～10%。PDGFRA突变见于外显子12、14、18，其中最常见的基因型是第18外显子的D842V替代突变。在发生于胃的GISTs PDGFRA突变中，绝大多数进展的患者均存在18号外显子D842V替换，而此类基因型的GISTs对TKIs存在原发性耐药。
1.3 野生型
约85%的儿童GISTs和10%～15%的成人GISTs均无c-KIT或PDGFRA基因突变，称为野生型（wild type,WT）GISTs，大多与遗传综合征有关，如神经纤维瘤病1型、Carney三联征、Carney-Stratakis综合征和遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征。该型GISTs以女性为主，具有相对惰性、进展较缓慢的特点，但其复发相对较快，且因其缺乏c-KIT和PDGFRA突变，对传统的TKIs反应不佳。
2. GISTs基因型及靶向治疗疗效进展
近年来，随着影像技术的不断发展，CT、MRI、超声、18F-FDG PET及人工智能等影像学方法在GISTs基因分型、精准靶向治疗及预后方面开展了大量研究。
2.1超声
伊马替尼作为GISTs靶向治疗的首选药物，其主要机制是诱导GISTs产生抗血管生成和（或）抗血管作用。超声造影可以提供肿瘤的灌注及瘤内血管分布等信息，可用于预测GISTs患者对伊马替尼治疗的反应。Lassau等通过超声造影预测c-KIT基因突变阳性GISTs对伊马替尼治疗（400 mg）的反应，结果显示治疗前1 d的初始造影剂摄取率可以预测未来伊马替尼治疗的反应，第7天和第14天时肿瘤造影剂摄取下降与肿瘤治疗反应存在相关性。
de Giorgi等在血管超声中使用第二代造影剂BR1对转移性GISTs患者使用伊马替尼的治疗反应进行评估，治疗1、2、4、6和8周后进行严格的血管超声检查，发现肿瘤血管化程度明显降低且灌注减少，表明血管超声可有效监测伊马替尼对GISTs的治疗效果。以上研究表明超声造影及血管超声可以提供肿瘤的灌注信息，可在一定程度上预测和检测GISTs靶向治疗疗效，但由于易受含气脏器的影响，目前其在GISTs基因型方面的研究相对较少。
2.2 CT
CT是最常用于GISTs诊断及预后评估的影像学检查方法，能够提供关于原发部位、远处转移和靶向治疗反应的可靠信息。通过CT观察肿瘤形态、强化方式及血供情况，对GISTs的分期和治疗后监测至关重要。Cannella等利用CT形态学特征预测GISTs突变和预后，发现与c-KIT突变的GISTs相比，PDGFRA突变/野生型GISTs在门静脉期强化更明显，且边界不清晰的GISTs与无进展生存期较短相关。
Yi等利用基于CT的肌少症鉴别WT GISTs和突变型GISTs，结果显示WT GISTs患者的肌肉减少症发生率（75.0%）显著高于突变型GISTs（48.4%），根据年龄、性别和骨骼肌指数拟合的肌肉减少症评分和肌肉脂肪指数是WT GISTs的独立预测因素。与胃GISTs相比，小肠GISTs的攻击性行为更强、预后更差，原因可能是在小肠GISTs中c-KIT外显子9突变更为频繁。
Yin等研究显示，外显子9突变的GISTs通常>10 cm且增强率更高，坏死也更多见。因此，GISTs基因型与影像学研究有助于识别更具侵袭性的GISTs，从而优化患者的治疗。Ishida等对接受伊马替尼治疗的GISTs患者的早期形态学改变进行分析，结果显示66例患者中40例存在主动形态学反应（+），有/无主动形态学反应（+）患者的中位无进展生存期为49/23个月，表明基于早期形态学改变的评价标准可作为预测不可切除GISTs患者伊马替尼治疗临床疗效的敏感方法。
以上研究均表明CT作为目前GISTs的首选影像学检查，可广泛地应用于术前预测GISTs基因分型及评估靶向治疗疗效，但CT功能成像在GISTs基因突变及预后方面的研究仍较少，未来需更多中心、更大样本研究证实其相关性。
2.3 MRI
近年来，常规MRI及MRI功能成像的发展，为GISTs术前诊断、评估肿瘤侵袭风险、明确有无转移、判断药物治疗疗效等提供了更多的有利途径。Tang等对62例GISTs患者在靶向药物治疗前、治疗后2周和12周进行MRI检查，于T2WI图像上测量肿瘤最长直径和对比噪声比，并记录表观扩散系数（ADC），研究3个参数在GISTs靶向治疗反应早期预测中的表现，治疗2周后，有反应组和无反应组间ADC和最长直径的变化存在显著差异，表明MRI参数可用于预测GISTs对靶向治疗的早期反应。动态增强MRI可用于评估病变组织微循环功能的改变，并提供药代动力学参数信息。
Consolino等通过对伊马替尼治疗敏感/耐药的GISTs小鼠模型进行动态增强MRI检查，以评估肿瘤内血管生成和靶向药物抗血管生成治疗的反应，结果表明与伊马替尼敏感肿瘤相比，伊马替尼耐药肿瘤的血管密度和通透性显著增加，伊马替尼耐药的GISTs模型比伊马替尼敏感者的容积转移常数和血浆容积分数更高，表明两者的血管化特性不同。
Revheim等比较CT和MRI在评估接受TKIs治疗的GISTs患者早期治疗反应方面的性能，结果显示MRI正确预测了93%（27/29）的患者，证实MRI在早期评估GISTs TKIs治疗反应方面优于CT。以上研究均表明由于MRI具有软组织分辨率较高等优点，能更好地显示肿块内部成分及其与周围脏器的关系，在评估GISTs靶向治疗疗效方面研究深入，但其在GISTs基因型预测方面的效能仍有待探究。
2.4 PET
PET是一种分子成像技术。将PET与CT融合组成PET/CT，不仅可以提供病灶的精确解剖位置，同时还可以提供详尽的功能与代谢等分子信息。未经治疗的GISTs高度摄取葡萄糖，使18F-FDG PET/CT可在早期预测肿瘤反应。Farag等在GISTs患者治疗前及治疗后8周分别进行18F-FDG PET/CT检查以观察患者前后治疗策略的变化，结果表明除cKIT外显子11突变以外的GISTs患者，超过半数患者的治疗策略发生变化，证实18F-FDG PET/CT可有效地判断是否切除GISTs与评价疾病进展。
与c-KIT/PDGFRA突变的GISTs相比，WT GISTs的胰岛素样生长因子1受体表达水平升高。林西替尼是一种对胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体具有特异性的口服激酶抑制剂，可改变肿瘤葡萄糖代谢，从而调节肿瘤生长动力学。von Mehren等使用18F-FDG PET/CT评估WT GISTs对林西替尼治疗的应答率及治疗后诱导的肿瘤代谢变化，发现52%的患者PFS延长时间超过9个月。
以上研究均表明PET/CT检查可观察GISTs患者对靶向药物治疗的敏感度及肿瘤内部的代谢变化，有助于临床及时调整治疗方案，提高患者生存率。但PET/CT能否利用其优势解决术前无创预测GISTs基因型问题仍值得探究。
2.5 影像组学
人工智能（artificial intelligence,AI）对医疗保健等许多领域产生巨大的影响，医学影像与AI的结合极具发展潜力。影像组学是AI的一个重要分支，其中纹理分析通过分析图像中体素灰度的分布和关系，可提供大量肉眼无法识别的肿瘤内部特征，提供肿瘤异质性的定量数据，已逐渐应用于影像诊断。
Guo等在CT图像上勾画肿瘤感兴趣区，通过LASSO分析获得3个纹理特征并以此构建模型预测GISTs中c-KIT外显子11的突变，结果显示训练队列中临床特征、纹理特征及联合模型的曲线下面积（AUC）分别为0.687、0.829和0.874，证实基于CT纹理分析的模型可用于预测GISTs中c-KIT外显子11突变。
任采月等从CT门静脉期图像中提取41个相关纹理参数，结果显示c-KIT突变型与PDGFRA突变型GISTs间短区域因子、短区高灰度级因子和区域百分比均存在显著差异，其鉴别两者的AUC分别为0.69、0.70及0.71，表明从CT门静脉期图像中提取纹理特征有可能在术前预测GISTs患者基因型。
Liu等从两个中心招募106例经临床病理证实的GISTs患者（训练集80例，验证集26例），从基于增强CT图像的训练集中训练动脉期、静脉期、延迟期和三期组合的影像组学模型用于预测c-KIT外显子11突变的GISTs，结果显示三期组合的影像组学模型是区分c-KIT外显子11突变表达状态的最佳预测模型，其AUC为0.836。
Ekert等在接受TKIs治疗患者的CT图像上绘制感兴趣体积并提取纹理特征，以预测患者疾病治疗后是否发生进展，结果显示4个纹理参数与疾病进展呈显著正相关，与无进展生存期呈显著负相关。以上研究均表明影像组学可以转换出高通量定量数据，用于表征肿瘤内部异质性及其可能的联系，有助于术前预测GISTs患者基因型及靶向药物治疗疗效，但关于深度学习与GISTs患者基因型的相关性仍需进一步验证，具有广阔的研究前景。
3. 总结与展望
个体化治疗是医学发展的趋势，术前明确GISTs基因型对选择治疗方案及评价预后具有重要作用，且不同GISTs基因型的影像学表现不尽相同。在发病部位方面，c-KIT外显子11突变和PDGFRA基因突变多发生于胃，而c-KIT外显子9在小肠中的突变率较高，野生型GISTs则多与遗传综合征相关。在发病年龄方面，野生型GISTs多见于青少年，c-KIT基因和PDGFRA基因突变则以中老年人多见。在病灶大小、形态及增强模式方面，c-KIT外显子9突变的GISTs体积多较大，边界欠清晰，肿瘤内坏死也较多见，而PDGFRA突变和野生型GISTs则门静脉期强化更明显。
目前，影像学相关的GISTs研究仍集中在其影像表现与基因型及靶向药物治疗疗效间的关系，CT功能成像与其基因型间的关系尚未明确，而传统的影像学方法存在一定的主观依赖性。影像组学与深度学习是新兴的研究领域，可以通过大量标准的数据训练提高其诊断及预测性能，随着临床实践中技术的不断成熟和完善，在GISTs中的应用将不断拓展。
来源：孙嘉晨,任铁柱,徐媛,等.胃肠道间质瘤基因型及靶向治疗疗效的影像学研究进展[J].中国医学影像学杂志,2024,32(07):741-746.
