作者：王倩，王荞，重庆医科大学附属儿童医院超声科
血友病是一种罕见的遗传性X染色体连锁出血性疾病，其表现为凝血功能障碍，主要发生于男性，发病率为每10万个活产男婴中29.6例，其中重度血友病患儿约占37.1%。根据患儿先天性缺乏的凝血因子Ⅷ、Ⅸ、XI把血友病分为A、B、C三型。由于缺乏凝血因子，微损伤即可造成患儿出血，严重者可有自发性出血。在大部分重度和部分中度血友病患儿中，关节出血是最常见的症状（90%）。
反复关节出血会导致患儿疼痛，出现关节重塑和不可逆的关节畸形，进而发展为终身伴随的血友病性骨关节病（hemophilic arthropathy，HA）甚至致残，严重影响患儿的生活质量和身心健康。因此，儿童HA的早期诊断是临床诊治本病的重点研究方向之一。
1. 血友病性骨关节病的病理生理学
反复发作的关节出血会导致关节腔内出现积血积液、含铁血黄素沉积、滑膜炎症及滑膜肥大，软骨破坏和骨侵蚀等病变。新鲜出血在关节腔中会被A型滑膜细胞和巨噬细胞清除，当出血量大或反复出血时，含铁血黄素沉积在滑膜中导致促炎细胞因子和趋化因子上调，刺激滑膜增生，形成肥大的滑膜。
若滑膜炎症持续进展，会出现不可逆的慢性滑膜炎和滑膜纤维化。与此同时，关节软骨受到铁沉积和滑膜炎产生的溶酶体酶和促炎细胞因子的破坏，造成软骨受损，通常于关节病变进展中晚期被发现。
有研究显示，软骨损伤是骨骼未成熟的膝关节创伤患者中最常见的损伤，即使出血时间短，也会对不易再生的软骨与骨组织造成损害。儿童的关节骨骺尚未骨化，关节软骨多未成熟，如果不早期诊断进行干预，可能导致进行性关节软骨退化、早发性骨关节炎和功能障碍。因此血液病患儿早期的软骨与骨损伤应引起重视。
2. 血友病性骨关节病的临床评估
《血友病治疗中国指南（2020年版）》指出，预防治疗及早期干预是血友病患者骨关节病变的最佳治疗方案。通过预防出血而阻断出血-关节损伤的恶性循环，能降低所有年龄段的出血发生率。血友病患儿初次关节出血通常发生在2岁前，明显早于首次登记就诊的平均年龄17.7岁。只有4岁以前开始接受预防治疗才能保证成年时正常的关节功能，因此临床早期识别关节病变至关重要。
临床预防治疗及早期干预HA的过程中，最初是通过记录患儿关节出血次数及血友病联合健康评分（HJHS）来评估关节功能。然而一项学龄前重型血友病A患儿无临床出血记录的关节病变分析显示，112个无临床出血记录的目标关节中，有34.8%的关节存在病变，说明关节出血次数不能完全反应关节病变。
李军等发现在1035例次血友病患者的关节超声检查中，有336例次无症状关节（HJHS评分0分）超声Melchiorre评分阳性率为25%，表明血友病患儿的关节出血部分为亚临床型，在早期诊断中需更多的关注敏感性更强的影像学评估工具。
3. 血友病性骨关节病变的超声评估
2001年，KLUKOWSKA首先将超声运用到儿童HA的评估中。超声由于其安全无创、无辐射、耗时少、成本低，且儿童不需要镇静等优势被临床广泛使用。现有多种不同的超声模式用于HA的关节评估，包括普通二维及彩色多普勒超声（CDFI）、高频超声、能量多普勒（PDI）、超微血流成像（SMI、MV-Flow、AP等）、超声造影（CEUS）等。
3.1 超声评估HA的历史发展
2011年，MELCHIORRE等提出了Melchiorre评分，内容包含关节腔积液、纤维性间隔、滑膜增厚、含铁血黄素沉积、骨侵蚀、骨赘、骨重建、软骨改变等。由于扫描内容复杂，临床应用较为困难。通过简化评分系统，MARTINOLI等提出了更加快速且易于操作的HEAD-US评分，WFH将其推荐为HA患者筛查和首选的超声评估系统。
2018年，李军等在HEAD-US评分的基础上加入关节渗出、滑膜血流两项活动性指标，提出HEAD-US-C评分，以此判断滑膜炎症阶段及反应疗效变化，提高了亚临床出血的检出率。
上述超声评分采用半定量式评估，存在操作者依赖性导致的判断误差和经验不足导致的误诊漏诊。VOLLAND等通过测量软组织扩张度、软骨厚度、骨软骨改变范围，提出定量算法JADE算法。该算法避开了人为误差，简化了测量指标并进行分组和细化，能为关节病变的临床管理和研究提供支持。
3.2 超声多模态技术对HA的评估
3.2.1 普通二维及CDFI对HA的评估
普通二维及CDFI是临床应用的基本成像模式。该技术具有基层普及性，超声医师经过培训可以发现关节积液、滑膜增生及骨软骨改变，并根据指南对关节进行评分。但普通二维超声分辨率受限，CDFI容易丢失低速血流的信息，对HA早期滑膜新生血管的识别不敏感。
3.2.2 高频超声对HA的评估
高频超声在空间分辨率、运动伪像及敏感性方面优于普通二维超声。在监测HA关节渗出、滑膜增生、软骨破坏、骨表面侵蚀等方面，高频超声与MRI及临床评估均有较高的一致性。
由于含铁血黄素嵌入滑膜内，不在关节间隙积聚，超声对沉积在滑膜中的含铁血黄素的检出能力仍然存在争议。PRASETYO等在应用高频超声与核磁共振GRE序列同时对102例HA患者的踝关节含铁血黄素沉积进行检查时，发现US和GRE MRI在检测含铁血黄素沉积方面有显著的相关性，但相关性很弱。现阶段为了更精准的诊断可以结合MRI来综合评估患儿关节内含铁血黄素沉积程度。
3.2.3 PDI对HA的评估
PDI可以显示低速度的血流信号，提高血流检测的敏感性。HA患儿的滑膜增生新生血管血流速度慢，一般为0.3～0.7 mm/s，而彩色频谱多普勒所能测得的最小速度为1 mm/s。如果未探及增生滑膜的新生血管，将会对滑膜炎症活动期做出不准确的评估，影响临床诊疗。
MELCHIORRE等将PDI应用到HA滑膜血管评估中，发现PDI能识别无症状的关节出血，并显示不同的关节出血实体组织。此外，PDI还可以通过积液中是否存在PDI信号来鉴别二维超声难以区分的血性与非血性积液，提示临床对于无症状的血性积液调整治疗措施。由于超声难以穿透骨质，关节周围骨皮质附近的PDI信号通常难以检测。
3.2.4 超微血流成像对HA的评估
超微血流成像（SMI、MV-Flow、AP等模式）可以显示管径0.1mm的低速微小血管，在评估滑膜新生血管方面敏感性高于PDI。多项研究显示超微血流成像较成熟地应用于颈动脉斑块新生血管、乳腺肿块穿支血管、胎盘微血管病变及类风湿性关节炎等的血管灌注评估。
李斌等应用SMI评估类风湿性关节炎（RA）掌指关节增厚滑膜新生血管，其中CDFI、SMI、CEUS对新生血管的检出率分别为16%、89%、96%，表明SMI对血管的分级与CEUS呈现良好的一致性。
2021年，王俊魁等在一项前瞻性研究中验证了MV-Flow成像对增厚滑膜血流的显示约为PDUS的1.3倍，在滑膜微血流成像的诊断价值明显优于PDUS。但该研究为样本量较小的单中心研究，并未探讨不同年龄阶段的HA患儿差异。
3.2.5 CEUS对HA的评估
CEUS通过向目标组织注射造影剂使后散射回声增强，反映目标组织的血流灌注情况，在显示微循环方面有强大优势。有研究显示其能精准评价类风湿关节炎的活动性滑膜炎及滑膜增殖程度。
MA等发现在45例HA患者中，有6例患者的关节滑膜彩色多普勒血流成像为阴性，其中有3例可见造影增强信号，且超声造影模式下测得的滑膜厚度较灰阶超声模式下更厚，超声造影能较常规超声更清晰准确的评估滑膜增生程度及新生血管化程度。但HA患儿易出血，CEUS风险大（除造影剂过敏还有出血造成并发症的风险）、费用高、幼儿需镇静等限制使得儿科造影开展有限，不适宜作为HA患儿常规随访的工具。
3.2.6 SWE对关节病变的评估
超声弹性成像（SWE）可以通过测量组织中剪切波的速度（SWV）来识别组织的硬度并量化弹性。目前SWE在肝脏纤维化、乳腺结节良恶性、甲状腺病变等领域的研究比较成熟，也有部分研究将其应用于骨关节炎的检查评估。
YOKUŞ等将SWE应用于膝关节骨性关节炎股骨远端软骨评估中，得出SWE是一种可靠的评价骨性关节炎病理性软骨的方法。上文提及，儿童的关节软骨在早期即可受血液降解产物的损害，儿童的软骨成分已经发生变化，且儿童骺软骨厚度较成人关节软骨厚，SWE或许可应用于HA患儿的软骨评估。
CHANDEL等利用SWE评价类风湿性关节炎（RA）和结节性关节炎（TB），结果显示RA组和TB组的平均弹性和速度分别为（54.8±10.6）kPa和（4.2±0.4）、（37.0±10.0） kPa和（3.4±0.5）m/s，弹性模量值有显著差异，说明SWE可根据滑膜的弹性值来鉴别不同类型的关节炎。
4. 血友病性骨关节病变的其他影像学评估
超声无法穿透骨骼，对HA患儿骨骼、软骨的观察存在不足，需要结合其他影像学方法进行更全面的评估。目前，HA患儿的其他影像学评估方法包括X线、MRI、CT、PET/CT等。
MRI是影像学监测HA病变的金标准，可以直接观察软组织、关节积液、骨囊肿、骨质减少和骨髓水肿，甚至是没有关节间隙狭窄的微小软骨损伤，用于检测早期病变及病变进展。然而MRI使用成本较高、耗时长、制动要求高（通常需要给儿童镇静）等因素限制了其应用。指南建议MRI作为超声评估受限时的补充及常规年度随访。X线只能检测到关节病变的中晚期征象。CT技术不能提供软组织受累的详细信息，同时存在大量的电离辐射，不适用于常规随访。
5. 总结与展望
HA是反复关节出血逐渐进展形成的不可逆性骨关节疾病，对血友病患儿的生活质量和身心健康有极大影响。从按需治疗向预防性治疗的转变是血友病治疗的极大进步，准确的评估关节功能及受损程度对临床治疗有重要提示意义。因此，对HA早期诊断的研究非常关键，在预防治疗中综合临床、影像、血清标志物评估患儿关节病变分级以给予个性化治疗是保存患儿关节功能的最佳方式。
超声技术已经成为HA患儿监测随访常用的工具，使用高频超声联合PDUS、SMI、MV-Flow、AP、CEUS等超声多模态式评估法，是对HA全面评估的趋势。SWE评估HA成人患者的骨关节疾病方面表现出极大的潜力，可继续探索SWE在评估HA患儿关节病变方面的作用。
HA的疾病进展与炎症因子关系密切，血清和滑膜生物标记物与图像变化的关系尚需要进一步研究。儿童关节有其特殊性，幼儿骨骺尚未完全骨化，超声无法区分软骨及骨骺分界，目前的关节评分系统未对其加以详细考虑。因此需要建立更全面、更精准的评分系统，以更好地进行个性化评估和治疗。可以帮助HA患儿获得更好的治疗效果，并提高他们的生活质量和身心健康。
来源：王倩,王荞.超声多模态早期诊断儿童血友病性骨关节病的研究进展[J].医学影像学杂志,2024,34(09):137-140.
